貓脾臟型肥大細胞癌治療以及預後因子
 
一、大綱
    肥大細胞瘤是貓常見的脾臟腫瘤，但是過去對於治療結果的研究卻並未相當透徹，此篇回朔性研究評估了64隻罹患脾臟腫瘤的貓，並依其治療方式分成四組，第一組為脾臟摘除、第二組為脾臟摘除後搭配化療、第三組為單獨化療、第四組為支持治療。
    四組的平均存活時間為856, 853, 244, 365天，比較後發現脾臟摘除的貓預後較佳，其他的預後因子經過分析後發現沒有顯著意義。
    本篇的結論為: 脾臟摘除對於貓的預後有顯著的改善，但是化療的效果則不明。
 
二、介紹
   
    肥大細胞是貓第三常見的腫瘤，排在第一名的淋巴癌以及第二名的乳房腫瘤之後。肥大細胞可分為三大類: 第一類為皮膚型、第二型為脾臟型、第三型為腸胃道型。脾臟型肥大細胞瘤是貓最常見的脾臟腫瘤，大約佔15%-27%的所有脾臟腫瘤，平均的發病年齡為9-13歲。
 
    貧血是最常見的臨床症狀，大約占14-70%，其中約37-100%的病例會在血液中出現肥大細胞，其中某些案例在脾臟摘除後肥大細胞血症(Mastocytemia)會自行消退。Buffy coat分析可以提高偵測肥大細胞的敏感性。過去有一篇的研究甚至發現90%的案例會出現凝血功能異常。超過1/3的病患可以在胸水或是腹水當中發現大量的嗜酸性球以及肥大細胞。
 
    過去的研究認為一旦出現了食慾下降、體重減輕、貧血、腹腔淋巴結轉移或是肥大細胞血症，這類的病患預後較差，另一篇報告指出若是腫瘤只侷限在脾臟比其他已經有其他器官轉移預後較好。
 
    儘管過去缺乏標準化的治療，即便是已經全身轉移的案例，脾臟摘除仍然是治療脾臟型肥大細胞的選項之一。經過脾臟摘除的貓平均存活時間為11-19個月(0-64個月)，輔助性的化療以及類固醇效果仍不明，甚至有一篇報告指出脾臟摘除後給予類固醇或是支持性治療對於預後沒有任何幫助。Vinblastine、lomustine、chlorambucil、類固醇以及標靶藥物tyrosine kinase inhibitors等藥物常用在全身器官轉移的案例，但是治療效果仍不明。
 
    雖然脾臟型肥大細胞瘤在貓是最常見的脾臟腫瘤，但是相較於貓的整體疾病來說還是算少見疾病。因此這篇研究的目的就是要找出脾臟摘除手術或是接受化療的治療成效、存活時間以及預後因子。
 
 
 
三、研究方法
 
    收集2000年1月到2013年12月經由組織病理或是細胞學診斷為脾臟型肥大細胞癌的貓。如果同時看到皮膚有肥大細胞腫塊時則認定為皮膚型腫瘤轉移到脾臟，如果是多個器官都看到肥大細胞腫瘤浸潤則認定為原發脾臟肥大細胞瘤引發多重器官轉移。
 
    病歷紀錄動物年齡、種別、性別、節育與否、體重，診斷日期、臨床症狀，是否有其他腫瘤發生，血液檢查結果。
 
    為了統計目的，接受化療的動物也會進一步做分組，分為:單獨使用類固醇、使用了Vinblastine、使用烷基化藥物 (chlorambucil or lomustine)、使用標靶藥物(imatinib, toceranib or masitinib),以及合併化療藥物。
 
    所有的貓也會分成四組，(A)脾臟摘除; (B)脾臟摘除搭配化療; (C)單獨化療;  (D)支持療法，此分類病患只接受H1或是H2 blockers藥物，並未使用類固醇，若是使用類固醇則分類到化療組。
 
  
四、結果
 
    有64案例達到設定標準。平均的診斷年齡為13歲(4歲-21歲)，其中52%為已結紮公貓，48%是已結紮母貓。
 
    92%的貓會出現臨床症狀，56%體重下降、48%食慾不振、45%嘔吐、42%精神差。44%在觸診時會發現脾臟腫大，30%同時有皮膚型肥大細胞瘤。
 
    其中47%出現貧血、10%出現嗜酸性球偏高、1/3出現肥大細胞血症。
 
    所有案例當中有49隻病患有接受超音波檢查，剩下的15隻則是直接開腹探查，而49隻當中的26隻在超音波下有明顯的脾臟腫大，4隻貓的脾臟大小沒有變化，1隻貓只有部分脾臟腫大，剩下的18隻貓則沒有記錄大小。
 
    52隻貓有針對肝臟做病切或是細針採樣，其中52%出現肝臟轉移，腹腔淋巴結有40%轉移，3隻貓出現腸道腫脹，其中兩隻採樣後確診為肥大細胞轉移。
 
   治療分組當中A組跟B組各有20隻，C組15隻以及D組9隻，接受化療的貓友13隻單獨使用類固醇，10隻使用烷基化藥物，4隻使用標靶藥，而有8隻混合使用。其中B組有8隻單獨使用類固醇，5隻使用烷基化藥物，2隻使用標靶藥，而有5隻混合使用化療藥。C組則是有3隻單獨使用類固醇，5隻使用烷基化藥物，2隻使用標靶藥，而有3隻混合使用化療藥。研究之後發現脾臟摘除與否會影響存活時間。
 
    皮膚肥大細胞的19個案例當中有4例的腫塊對治療有反應，其中3個全部消退而另一例有部分消退，全部消退的3例當中有2例是只有單獨脾臟摘除，另一例還合併給予CCNU，腫塊消退的時間並未被記錄。
 
    22隻併發肥大細胞血症的貓友10隻經過治療後消退，平均消退時間為58天(29-189天)，7隻屬於B組，3隻單獨使用類固醇而4隻使用合併化療。此外在A組的兩隻貓達到完全消退。
 
    所有病患的平均存活時間為647 days (3-2,113天)，其中27貓無法做存活時間分析，因為其中一隻仍然存活著，而有19隻因為其他疾病死亡(平均追蹤時間為339 天)，而有一隻在脾臟摘除後6天就沒有回診。而其他疾病的死亡原因有13隻為罹患其他腫瘤，2隻貓罹患慢性腎衰竭。A、B、C、D組的平均存活時間分別為856, 853, , 244 , 365天，其中將脾臟摘除與否的貓分為兩大類，其中A、B組的存活時間為856，C、D組的存活時間為342 天。此外，脾臟摘除的貓有25%可以存活到1674 天，但沒有摘除的貓只能到780 天。
 
    經由統計分析之後發現，所有可能出現的臨床症狀，在統計學上發現都與預後無顯著相關。
 
五、討論
 
    就作者的認知，本篇研究是第一篇針對脾臟型肥大細胞瘤手術與否對於預後的評估，經過脾臟摘除的貓確實有較長的平均存活時間(超過兩年)，而加入化療並沒有明顯改善存活時間，因此針對此類型腫瘤是否給予化療藥物則有爭議。近期有另一篇研究同樣針對22隻脾臟肥大細胞癌的貓做研究，發現給予化療並沒有明顯的幫助。
 
    脾臟型肥大細胞瘤是老年貓好發的疾病，並沒有品種或是性別的差異，平均罹患年齡為13歲。
 
    過去的文獻普遍認為脾臟摘除的貓同時出現精神食慾差，體重下降、貧血、腹腔淋巴結轉移、肥大細胞血症都是預後差的因子，但近期的文獻開始不支持這樣的觀點。
 
    肥大細胞血症在過去的研究發現發生率為37%-100%，近期有其他研究指出約30%的病患會出現肥大細胞血症，但是這些研究尚未針對全部的案例都做Buffy coat分析。而肥大細胞血症以及皮膚型的肥大細胞會在脾臟摘除隻後跟著消退，B組當中有78%出現肥大細胞血症完全消退，A組當中有2隻貓消退，另外4隻沒有追蹤血檢，會有這樣的結果是因為B組的貓接受化療必須要做血液檢查，而D組的貓只由血液抹片來評估肥大細胞血症是否消退，並非由Buffy coat，因此不能夠代表整體的反應率。本篇研究的樣本數過少所以無法完整比較，但是與過去的研究結果相符合。
 
    在脾臟型肥大細胞瘤併發皮膚型肥大細胞瘤當中，要認定到底是原發脾臟腫瘤還是皮膚型肥大細胞瘤轉移到脾臟非常困難，但是作者認為如果皮膚病灶區附近的淋巴結腫大，那麼就很可能是經由皮膚轉移到脾臟。
 
    因為這篇是回朔性研究，因此在評估化療的群組就會有其限制，例如病情較嚴重的貓比較不會進入脾臟摘除，或著是脾臟摘除後大多都會選擇接著使用化療，因此可能會讓分組出現一些潛在的偏差。此外，化療藥物的選擇差異也很大，大多會因為臨床醫師的個人經驗以及地區性有所不同，如果針對每種化療藥物分析則會出現樣本數不足的問題。此外，不同組別的追蹤時間以及方式也差異很大，雖然只有一隻貓沒有回診追蹤，但是並非每隻貓在回診時都做完整的分期。
 
    就作者認知，本篇為最大型的貓脾臟型肥大細胞瘤研究分析，研究結果明顯發現脾臟摘除的貓治療效果較好，過去某些研究在肥大細胞血症的貓進行脾臟摘除可能會提高風險，或是脾臟摘除的同時輸血可能會提升死亡率，在本篇都沒有辦法評估，本篇只能分析術後追蹤的病情。然而，過去的研究指出約有8%的貓會在脾臟摘除後的24小時內會因為併發症死亡，不過即便有風險，術後帶來的優良預後可能值得冒險手術。
 
    術後化療的效果目前還不明瞭，未來需要更多的案例以及樣本數來分析化療的成效。
 
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